Denise Faustman, MD, PhD, er kjent i mange kretser som en av de mest kontroversielle figurene innen type 1 diabetes (T1D) kurforskning. Hun har samlet inn millioner av dollar og bølger av håp med sitt arbeid, men har også blitt effektivt unngått av forskningsmiljøet. Likevel løper hun frem med sin innovative vaksinebaserte tilnærming til en kur, og lar aldri nayayers avskrekke henne.
Dette er hennes historie.
Motivert som barn
Født i Royal Oak, Michigan, leder Dr. Faustman nå Immunobiology Laboratory ved Massachusetts General Hospital (MGH) og Harvard Medical School i Boston.
Som barn husker Faustman hvor mye hun ikke likte barnelege sin generelle tone og tilnærming.
"Han var veldig alvorlig og snakket ikke mye," sier Faustman. "Jeg trodde jeg kunne gjøre en bedre jobb enn denne fyren."
Og så satte hun seg for å bli lege og forsket mye på videregående skole og høyskole. I løpet av et tiår etter college oppnådde Faustman sin doktorgrad, doktorgrad og postdoktorgrad, alltid drevet av lidenskap for forskning.
Hun jobbet som praktisk lege i en diabetesklinikk i en årrekke, men forteller DiabetesMine at hun syntes arbeidet var fylt med å gi pasientene dårlige nyheter, etterfulgt av "Debbie Downer" -foredrag om blodsukker, kolesterol, komplikasjoner osv. Til slutt fant hun veien tilbake til forskning.
"Jeg likte å stille spørsmål, så jeg regnet med at akademia var en god vei å gå," forklarer Faustman, som begynte å jobbe ved Washington University School of Medicine i St. Louis sammen med den legendariske Dr. Paul Eston Lacy, kjent for banebrytende holmeceller. transplantasjon som en potensiell behandling for diabetes.
Lacy var også en av de første innen diabetesforskning som identifiserte og isolerte de insulinutskillende celler fra bukspyttkjertelen hos rotter.
Tidlig transplantasjonsarbeid
"Arbeidet mitt med Lacy var fokusert på å gjøre holmen" usynlig ", og flyttet arbeidet videre til mennesker, slik at vi ikke trenger å gi pasienter immunsuppressive medisiner etter en transplantasjon," forklarer Faustman.
Da Faustman forlot Washington University, hadde de utført den første holmecelletransplantasjonen i 1989 med håp om at en kur mot T1D var rett rundt hjørnet. Denne undersøkelsen bidro også betydelig til etableringen av den T1D-fokuserte organisasjonen JDRF.
"Det var det eneste stedet i verden som hadde isolert en holmecelle," sier Faustman. "MGH og Harvard rekrutterte meg - de satte meg opp i et laboratorium for å begynne isolering og transplantasjon av holmeceller."
Faustmans tidlige holmetalltransplantasjonsarbeid fokuserte på å sette holmer hos pasienter med T1D som også var under nyretransplantasjon.
"Vi skjønte at hvis de allerede var på yucky stuff - de immunsuppressive medikamentene - for nyretransplantasjonen, var det en god mulighet for en holmecelletransplantasjon."
I løpet av noen få uker til et par måneder, ville Faustman og hennes team ved Harvard oppdage at holmecellene var døde mens nyrene fremdeles hadde det bra.
"Vi gjorde sannsynligvis 8 til 12 transplantasjoner før vi fikk et krystallklart dårlig svar," minnes Faustman.
I dag, gitt det vi vet om immunforsvarets pågående angrep på bukspyttkjertelceller, er dette resultatet ikke overraskende. Men på det tidspunktet - på slutten av 80- og begynnelsen av 90-tallet - opererte diabetesforskere under antagelsen om at immunforsvaret bare angrep en gang, på diagnosetidspunktet.
Bucking samfunnet
"Etter å ha sett så mange mislykkede transplantasjoner, sa jeg:" Hei, vent litt. Det er helt klart et autoimmunt problem som fremdeles forekommer her, ”minnes Faustman. “Det var min første erfaring med å bukke samfunnet. De antok bare at autoimmuniteten var borte, men det var noen få som løftet hendene og påpekte at autoimmuniteten fortsatt var et stort problem, og at vi ikke var veldig populære. "
Sikkert nok, i løpet av det neste tiåret, ble ideen om at autoimmunitet fortsetter hos mennesker med T1D allment akseptert.
"Da vi begynte å si at holmeceller ikke var kur mot diabetes, burde jeg ha lært hele" hold munnen "hvis du skal gå imot hvor pengene går."
Faustman begynte sin ukonvensjonelle tilnærming med å fokusere på den generiske Bacillus Calmette Guerin (BCG) vaksinen, på grunn av dens kjente induksjon av Tumor Necrosis Factor (TNF) og T-regulerende celler, som har evnen til å drepe de dårlige T-cellene som forårsaker T1D.
Hennes tidlige resultater i labmus skapte mye spenning, men siden andre forskere ikke klarte å reprodusere resultatene hennes, begynte skepsis blant det vitenskapelige samfunnet å spre seg. JDRF, en stor bidragsyter for kurforskning, nektet å støtte henne.
Likevel startet hun de første immunintervensjonelle kliniske forsøkene på mennesker med langvarig diabetes, i stedet for bare personer med nybegynnende diabetes.
I 2018, i et enestående trekk, sendte JDRF og American Diabetes Association (ADA) en felles uttalelse som advarte samfunnet om ikke å bli for begeistret for forskningen hennes. De bemerket at studiene hennes var veldig små utvalgsstørrelser, og "funnene gir tankevekkende spørsmål, men ikke definitive svar" som er nødvendige før arbeidet hennes kan bli spionert som en suksess.
Gjennombrudd eller ikke?
Men Faustman sier at hvis du ser på mange oppdagelser hun og kollegene har gjort gjennom årene, ble de ofte tilbakevist på den tiden og deretter akseptert 10 år senere da andre forskere fikk fart.
Hun gir en liste over eksempler på tidlige vitenskapelige dogmer som Faustman og hennes kolleger utfordret - som senere viste seg å være sanne:
- Å identifisere immunforsvaret angriper fortsatt insulinproduserende betaceller lenge etter den første diagnosen
- Identifisering av T1D-resultater i stor grad fra endringer i "feilutdannede" CD8-celler, i tillegg til den godt aksepterte rollen for CD4-celler
- Bekreftelse av hormonet TNF kan drepe de "dårlige" CD8-cellene og indusere nyttige regulatoriske T-celler
- Å identifisere de fleste med T1D fortsetter å skille ut forskjellige mengder insulin og C-peptider i flere tiår etter første diagnose
- Identifiserende holmeceller har HLA klasse 1-markører som sporer til dårlig T-celleutvikling og oppdagelse av en "nedstrøms intracellulær defekt i en TNF-sensitiv vei."
- Viser BCG-indusert TNF, som reverserer sluttfase T1D hos mus
"Vi har alltid prøvd å gjøre innovative ting," sier Faustman, som fortsetter å gå videre til tross for mangel på bredere støtte fra T1D-forskningsmiljøet.
“Nesten hvert eneste store gjennombrudd i medisinens historie startet som en kontrovers. Jeg bryr meg ikke om hva folk sier så lenge det er ærlig, ”legger Faustman til. "Som Daniel Moynihan sa:" Alle har rett til sin egen mening, men ikke sine egne fakta. ""
Diabetesadvokat og forfatter James Hirsch oppsummerte Faustman-kontroversen på denne måten: “I den stade vitenskapsverdenen er hun en ukonvensjonell tenker, hun gjør eksperimenter som ingen andre gjør, og hun har viet livet sitt til saken. Hun ruffles også fjær fordi hun fremmer arbeidet sitt og tiltrekker seg publisitet. Flamboyance er ikke beundret i vitenskapen, og noen av angrepene mot henne har vært personlige og urettferdige. Men hennes større problem, og årsaken til at JDRF har avvist hennes forespørsler gjennom årene, fokuserer på reproduserbarheten av hennes forskning og den generelle lyden av hennes arbeid. "
Finansiering av arbeidet hennes: Et uventet forhold
Etter at milliardæren Lee Iacocca mistet sin kone, Mary McCleary, til komplikasjoner av T1D, var han fast bestemt på å investere noe av sin rikdom i å finne en kur mot sykdommen og startet Iacocca Family Foundation.
Iacocca, som i stor grad var kjent for utviklingen av Ford Mustang, var en vellykket bilsjef hos Ford Motors og ble også kreditert for å gjenopplive Chrysler Corporation på 80-tallet.
"En dag er jeg på kontoret mitt, og denne fyren dukker opp," minnes Faustman. Det var George Cahill, en kjent diabetesforsker, seniorledelse ved Joslin Diabetes Center i Boston, og tidligere president for Howard Hughes Medical Institute.
"Han sa:" Jeg er veldig interessert i arbeidet ditt, og jeg liker det faktum at du er interessert i human immunologi, "minnes Faustman. "Han sa at han hadde blitt valgt [av Iacocca] til å finne unge mennesker som gjør innovative ting."
Resultatet var et lite tilskuddsprogram med fokus på diabetiske lymfocytter - og Iacocca Family Foundation har bidratt økonomisk til forskningen hennes siden, inkludert et engangsbeløp på $ 10 millioner til hennes fase I kliniske studier.
Mellom det og andre private givere har Faustman Lab samlet inn over 22 millioner dollar gjennom årene og fortsetter å aktivt samle inn penger.
Komme i gang med BCG-vaksinen
BCG-vaksinen som er fokus for Faustmans diabetesforskning har eksistert i over 100 år, først og fremst kjent for sin evne til å beskytte mennesker mot tuberkulose.
Opprinnelig ble bruk av BCG for å behandle T1D gjort med håp om at det ville hindre immunforsvaret i å ødelegge dyrebare insulinproduserende betaceller.
Men på begynnelsen av 2000-tallet satte Faustman sikte på å bruke BCG for å øke nivåene av hormonet kjent som TNF. Det er veletablert at personer med autoimmun sykdom har mangel på TNF. Ved å øke TNF hadde Faustman som mål å eliminere T-cellene som drepte beta-celler og øke mengden T-regulerende celler, som da ville hjelpe bukspyttkjertelen å produsere nye betaceller.
Først prøvde Faustman å finne en farmasøytprodusent for å diskutere å produsere en ny kilde til TNF, men de syntes det var for kostbart, bare noen minutter en gang administrert i menneskekroppen, og potensielt dødelig hvis du fikk for mye.
"BCG-vaksinen er derimot et enkelt legemiddel som brukes til vaksiner over hele verden, så hvorfor prøver vi å gjenskape dette?" Spør Faustman.
Faustmans fase I-rettssak
I museprøver var BCG-vaksinen effektiv hos diabetiske mus nær død, så Faustman brøt fra en norm innen diabetesforskning og valgte personer med langvarig diabetes til å delta i fase I-studien som startet i 2007.
"Den gang var vi bekymret for at vi ikke hadde budsjett for å rekruttere nye pasienter," sier Faustman.
Til slutt klarte de å bruke BCG-vaksinen til å behandle T1D hos 9 deltakere - som alle hadde levd med sykdommen i 15 til 20 år. De tidlige resultatene var overveldende.
Etter 22 uker var det ingen endringer i A1C-resultater eller insulinproduksjon. Faustman fant små endringer i biomarkører, som T-regulerende celler og C-peptidceller. Uansett sier hun at disse funnene ikke ville føles som en seier for de som lever med den daglige byrden av T1D.
Rundt samme tid ble forskning publisert med BCG-vaksine hos pasienter med multippel sklerose, og den var imponerende.
"Disse dataene viste at BCG forhindret tilbakefall, og viste i MR-skanninger at lesjoner [på hjernen] ikke utviklet seg, og noen vendte til og med," minnes Faustman. “Og disse funnene skjedde etter år to og år tre med behandling med BCG. BCG stopper sykdommen og produserer hjernegjenoppretting. ”
Denne undersøkelsen førte til at Faustman åpnet sin egen BCG-studie på nytt, som ble avsluttet etter at den planlagte 22-ukers rettssaken var fullført.
"Vi så på dataene våre og tenkte:" Hvorfor skulle vi tro at vi ville se klinisk meningsfulle data på 22 uker? "Vi innså at vi måtte gjenåpne studien og se på de langsiktige resultatene."
Visst nok, da de brakte hver deltaker tilbake tre til fire år etter BCG-vaksinasjoner, fant de bemerkelsesverdige endringer.
"Vi startet med å se på A1C-ene deres," forklarer Faustman, "og det var ikke et subtilt funn."
Tre år etter mottak av BCG opplevde hver deltaker alt fra en reduksjon i A1C på 10 til 18 prosent, og insulinbehovet hadde redusert med minst en tredjedel.
Hun sier at mange satte spørsmålstegn ved valget hennes om å inkludere langtidspasienter i stedet for nylig diagnostisert. Svaret hennes: ”Det er en tro at når du først har fått sykdommen og har hatt den i årevis, er det for sent. Men er det ikke det publikum vil ha: En behandling for de som har hatt diabetes i årevis og år? "
Det andre poenget med kritikk var prøvestørrelsen på bare ni pasienter. "Når du ser en liten studie med enorm statistisk betydning, betyr det at alle reagerte på behandlingen," sier hun.
Også Faustman og teamet hennes ventet et år på å publisere resultatene av fase I-studien, og gjorde senere en mer omfattende oppfølging på fem år, publisert i 2018. Hun sier at de "motsto publisering av funnene til vi bedre kunne forstå hva som førte til stabile og langsiktige korreksjoner i blodsukkernivået og en tredjedel nedgang i insulinbehovet. ”
Utforske sine egne resultater
“Vi har sett nøye på hva bukspyttkjertelen gjør ved å administrere glukagon og trekke blod. Det var bare en liten blip i insulinsekresjonen. Ingen måte at denne lille mengden kan forklare et fall i A1C fra 8,5 til 7,0 prosent, forklarer Faustman.
"Var det en endring i insulinresistens?" minnes Faustman om deres neste spekulative gjetning.
En kostbar ting å teste, de sendte pasientserum til Metabolon, et unikt laboratorium som analyserer biokjemi, genetikk og mer.
Resultatene: ingen signifikante endringer i insulinresistens når de ble evaluert for metabolitter i samsvar med denne metabolske endringen.
Det de fant, var imidlertid en enorm økning i "purinmetabolisme." Puriner er urinsyre som akkumuleres i blodet - men hvorfor skulle BCG påvirke dette?
"Da vi så dypere på å forstå dette, ble vi klar over at [personer med diabetes] ved utgangspunktet hadde en metabolsk effekt som ikke hadde blitt beskrevet før," forklarer Faustman. "Personer med type 1-diabetes bruker mer oksidativ fosforylering enn glykolyse for energi."
Oksidativ fosforylering bruker ikke sukker til drivstoff sammenlignet med glykolyse, som bruker tonn.
"Dette er en defekt i hvite blodlegemer," forklarer Faustman. “Vi så på lymfoidsystemet hos deltakerne før de startet BCG, og de brukte ikke mye sukker til energi. Så passet vi på BCG og glukose var nå deres primære energikilde. BCG-behandlingen snudde lymfoid metabolisme for å bli en regulator av blodsukkernivået. "
Å huske at BCG faktisk er en levende, men svekket tuberkulosestamme, er det kjent at når du utvikler tuberkulose, bytter den energiomsetningen på samme eksakte måte.
"Vårt beste resultat var en outlier," sier Faustman om deltakerne. “Hans A1C er på 5,5 prosent, han kan gå av insulinet noen ganger i noen måneder. Da kan han se blodsukkeret begynne å stige igjen, og han går tilbake på en liten mengde insulin. ”
Faustman legger til at merkelig, når blodsukkernivået begynner å stige, produserer han ikke ketoner.
“Vi overvåker ketoner hos alle deltakerne. Vi tror årsaken til at han ikke går inn i ketoacidose, er fordi veien som fører til bruk av oksidativ fosforylering starter rett etter produksjonen av ketoner. "
Hvis BCG forhindrer prosessen med oksidativ fosforylering som den primære energikilden, forekommer heller ikke ketoner.
“Vi innså på et systemisk nivå at vi klarte å endre metabolismen av sukker. Deltakerne opplever også færre lave blodsukker fordi insulindosene har redusert så mye. ”
Faustman legger til at mens de vet at BCG kan redusere en persons A1C-nivå med 10 til 18 prosent, har de ikke prøvd behandlingen i de mer ekstreme tilfellene med A1C-er over 10 prosent.
“Dette er en slik individuell sykdom. Kan resultatene av denne behandlingen bety at noen ender med å ta litt basalinsulin mens andre kanskje velger å bare gjøre insulin til måltidene? Vi vet ikke enda, sier hun.
Fase II: Faustmans forskning i dag
I dag fortsetter Faustman og hennes team å følge pasienter som har vært involvert i flere BCG-studier på laboratoriet, inkludert de 150 pasientene i den dobbeltblindede fase II-kliniske studien som startet i 2015. Anslått fullføringsdato for den studien ved Nettstedet ClinicTrials.gov er juli 2023, en overraskende lang tidslinje.
"Vi bygger et stort og godt kontrollert datasett," forklarer Faustman. "I påvente av godkjenning fra FDA, håper vi i år å starte en multinstitusjonsundersøkelse for barn."
Til dags dato sier hun at mer enn 236 pasienter har vært involvert i BCG-studiene, enten fullført eller registrert, og 143 har blitt behandlet med BCG.
Skeptikere tror at Faustman kan trekke føttene etter fullføring av rettssakene i neste runde. Og gitt JDRF og ADAs felles uttalelse som oppfordrer forsiktighet med å tolke hennes fase I-resultater, mener noen at det å stå opp og støtte Faustman kan utgjøre en interessekonflikt for andre eksperter i samfunnet hvis forskning er finansiert og støttet av JDRF.
Men hvem vet? Denne tilbaketrekningen kan til slutt hjelpe henne med å få mer støtte fra forskningsmiljøet, ikke ulikt det som skjedde med Dr. Bernard Fishers revolusjonerende arbeid som utfordret normer i behandlingen av brystkreft.
BCGs økende popularitet i annen forskning
I mellomtiden har bruk av BCG-vaksinen til å behandle andre forhold vokst bemerkelsesverdig.
"En av de største utfordringene våre var ikke bare at vi hadde mye å lære om type 1-diabetes, vi hadde mye å lære om BCG," forklarer Faustman.
"Som en del av en global koalisjon av BCG-forskere har vi grunnleggende endret vår forståelse av hvordan BCG samhandler med immunforsvaret, hvor lang tid det tar å jobbe, og hvor lang tid det varer," sier hun.
«Jeg ringer minst en gang i måneden fra noen som jobber med fibromyalgi, allergi, autoimmunitet, Alzheimers og andre tilstander som kan ha nytte av BCG. Det er en global interesse, spesielt i Europa og Australia. Det er til og med noen veldig interessante datasett som viser at riktig stamme av BCG, til rett tid og sekvens, kan forsinke utbruddet og muligens forhindre type 1-diabetes. "
Det er også 22 globale studier som bruker BCG for å forhindre eller redusere virkningen av COVID-19. Faustman beskriver BCG- og COVID-19-forskning i sitt eget arbeid, og bemerket at flere studier har vist at det er færre COVID-tilfeller i områder der BCG-vaksinen brukes universelt. Dr. Faustman er co-rektor etterforsker på en multi-center BCG / COVID-19 rettssak.
Når BCGs popularitet stiger og dataene fortsetter å utvide seg, har selvfølgelig Faustman funnet nye og interessante allierte, som helseforsikringsselskaper og store arbeidsgivere, som forstår verdien av en billig inngripen med begrenset dosering.
«Jeg er mye mer populær nå. Jeg har mange nye venner! ” bemerker hun med underholdning med tanke på flakken hun har tatt gjennom årene.
"Det har også vært interesse fra storapotek, bare ikke så mye for BCG," sier Faustman. “De vet at vi har identifisert en ny vei og begynner å tenke på nye måter å angripe den på. Det vil være interessant å se hva de kommer på. ”
Når det gjelder prøvedeltakerne hennes, savner de aldri en avtale.
"Jeg har deltakere som leier en bobil i Montana og kjører til Boston bare slik at de ikke trenger å bekymre seg for at COVID-19 forstyrrer avtalene sine," sier Faustman med takknemlighet. “Deltakerne våre er alle veldig utdannet i sin sykdom og takknemlige for å være involvert. Det er et virkelig privilegium for sykepleierne våre. "
Interessen fra andre med T1D fortsetter å øke også.
Faustman har en lang venteliste over pasienter som gjerne vil melde seg på neste studie - om det bare var så enkelt.
“Alle bør registrere seg. Du får nyhetsbrevet en gang i året med oppdateringer, og får beskjed om kommende prøvemuligheter.Men forsøkene våre er veldig smale med spesifikke detaljer om hvor lenge du har levd med type 1 og andre faktorer som betyr at ikke hvem som helst kan delta, forklarer hun.
Personer med T1D kan sende en e-post til [email protected] for å registrere seg og holde seg oppdatert på Faustmans arbeid.
Når det gjelder kritikerne, har Faustman til hensikt å fortsette å ignorere dem.
"Oppdagelse er alltid en forstyrrende prosess," sier Faustman. "Jeg er ikke her for å bekrefte hva folk vil se."
-and-how-do-i-choose-one.jpg)
