Spinal muskelatrofi (SMA) er en sjelden genetisk tilstand som svekker en persons evne til å kontrollere muskelbevegelsen. De fleste typer SMA er diagnostisert hos spedbarn, men tilstanden starter noen ganger i voksen alder.
Det finnes foreløpig ingen kur mot SMA, men Food and Drug Administration (FDA) har nylig godkjent flere nye behandlinger for både type 1 og type 2 SMA, inkludert innovative genterapier, med mange flere potensielle behandlinger i horisonten.
SMA-typer
Mutasjoner i SMN1-genet forårsaker SMA. Antall kopier av et annet gen, kjent som SMN2, påvirker alvorlighetsgraden av tilstanden. SMN1 og SMN2 gir instruksjoner for å lage et protein som kalles survival motor neuron (SMN).
SMN er nødvendig for å opprettholde motoriske nerveceller, cellene som overfører signaler fra hjernen og ryggmargen, og forteller musklene å trekke seg sammen og la kroppen bevege seg.
Symptomer på SMA inkluderer:
- svake armer og ben
- manglende evne til å stå eller sitte opp uten støtte
- problemer med å puste
Avhengig av antall eksemplarer av SMN2 en person har, finnes det flere forskjellige typer SMA.
Type 1 SMA
Personer med type 1 SMA har vanligvis bare to SMN2-gener.
Type 1 SMA er den vanligste og mest alvorlige formen for SMA. Symptomer på type 1 SMA, også kjent som Werdnig-Hoffman sykdom, har en tendens til å starte de første 6 månedene etter fødselen.
Forventet levealder for barn med denne typen SMA pleide å være omtrent 2 år. Imidlertid forbedres utsiktene på grunn av nyere behandlinger. Nå kan barn som er diagnostisert med denne typen SMA, overleve i flere år.
Type 2 SMA
Personer med type 2, eller mellomliggende, SMA har vanligvis tre eller flere SMN2-gener. Symptomer på type 2 SMA begynner vanligvis når en baby er mellom 7 og 18 måneder gammel.
Mindre vanlige typer
Type 3 SMA, også kalt SMA, eller Kugelberg-Welander sykdom, er en mindre alvorlig form for SMA. Symptomer begynner vanligvis etter 18 måneders alder.
Symptomer på type 4, eller voksen debut, SMA begynner vanligvis i tidlig voksen alder, oftest etter 35 år.
Det er også andre, mindre vanlige former for SMA som er forårsaket av mutasjoner i andre gener.
Forskning og kliniske studier
Forskning for nye behandlinger for SMA pågår.
Mange forskere mener at det vil ta en kombinasjon av behandlinger for å gi mest mulig fordel.
For tiden er en rekke forskjellige mekanismer under utredning. Disse inkluderer:
Korrigere SMN1-genet
Apotekselskapet Novartis produserer onasemnogen abeparvovec-xioi (Zolgensma), et intravenøst legemiddel som er ment å behandle SMA hos barn under 2 år.
Selskapet studerer et lignende legemiddel som vil bli levert intratekalt (injisert i væsken rundt ryggmargen). Denne leveringsmetoden kan gjøre dette behandlingsalternativet tilgjengelig for eldre SMA-pasienter.
Forskere ser også på bruken av ny DNA-redigeringsteknologi kalt CRISPR / Cpf1 for å konvertere SMN2-genet til et SMN1-lignende gen. Denne forskningen er i sine tidlige stadier, men den kan potensielt resultere i en kur hvis den viser seg effektiv som behandling hos mennesker.
Modifisering av SMN2-gener
Novartis jobber også med et legemiddel kalt branaplam (LMI070), som tar sikte på å øke mengden funksjonelt SMN-protein SMN2-genet produserer. Stoffet studeres nå i små fase I- og fase II-studier på spedbarn med type 1 SMA.
Shift Pharmaceuticals utvikler et legemiddel som heter E1v1.11, som tar sikte på å behandle alle typer SMA ved å bruke en persons eget genom for å øke produksjonen av SMN-protein.
E1v1.11 er et antisense-oligonukleotid (ASO) som for tiden er under dyreforsøk.
Målretting mot muskelfunksjon
Cytokinetics og Astellas Pharma utvikler reldesemtiv, en rask skjelettmuskulatur troponinaktivator (FSTA) som antas å føre til en økning i skjelettmuskulaturens evne til å trekke seg sammen.
Agenten har allerede vist lovende resultater for de med type 2, type 3 og type 4 SMA i en fase II klinisk studie.
Apitegromab, som Scholar Rock utviklet, forbedrer muskelvekst ved å hemme aktiveringen av en muskelveksthemmere kjent som myostatin.
Dette stoffet tar sikte på å forbedre motorfunksjonen hos mennesker med SMA. En fase II proof-of-concept-prøve pågår hos personer med type 2 og 3 SMA. En midlertidig analyse av rettssaken har allerede vist potensielle fordeler, med flere data som forventes å bli utgitt i år.
Biogen, produsenten av nusinersen (Spinraza), utvikler også BIIB110 (ActRIIA / B ligand trap). Dette stoffet hemmer både myostatin og relaterte faktorer kjent som aktiviner. Det er for tiden i fase I-utvikling.
Det er viktig å merke seg at målretting mot muskelen ikke løser det underliggende genetiske problemet som forårsaker SMA. Derfor er det mer sannsynlig at medisiner som forbedrer muskelfunksjonen brukes i kombinasjon med andre terapier som virker på SMN-gener.
Beskyttelse av motoriske nevroner
Motorneuroner er nervecellene som forverres hos mennesker med SMA. Forskere ønsker å finne nye terapier som hindrer motoriske nevroner i å bli dysfunksjonelle.
Hvis de lykkes, vil disse typer terapier sannsynligvis brukes i kombinasjon med andre legemidler som adresserer det underliggende genetiske problemet i SMA.
Nåværende behandlingsalternativer
Tre medisiner er godkjent for SMA.
Nusinersen (Spinraza)
Spinraza ble godkjent av FDA i 2016 for å behandle alle former for SMA hos barn og voksne.
Det er et antisense-oligonukleotid som fungerer ved å øke produksjonen av SMN-proteinet i full lengde og administreres intratekalt (injiseres i væsken som omgir ryggmargen) som en engangsbehandling.
Spinraza ble vist seg å være gunstig hos rundt 40 prosent av pasientene med type 1 infantil-debut SMA som fikk den.
Onasemnogene abeparovec-xioi (Zolgensma)
Zolgensma, godkjent i 2019, er en genterapi som er godkjent for å behandle bare barn under 2 år med SMA. Med dette midlet leverer en virusvektor et funksjonelt humant SMN-gen til motorneuronene.
Risdiplam (Evrysdi)
Evrysdi ble godkjent av FDA i 2020 for å behandle SMA hos pasienter i alderen 2 måneder og eldre. Det er et SMN2-spleisemodifikator med lite molekyl som administreres oralt.
Andre behandlinger
Flere andre terapier kan hjelpe med muskelsvakhet og forbedre uavhengighet for de med SMA, inkludert:
- fysioterapi
- ergoterapi
- rehabilitering
- hjelpemidler, for eksempel seler, ortotikk og rullestoler
Outlook
Timing er avgjørende når det gjelder SMA-behandlinger. Studier har vist at mange nye behandlinger fungerer best før barn begynner å ha symptomer, eller så snart etter diagnose som mulig, sammenlignet med de som venter på å begynne behandlingen.
Nye behandlinger som er godkjent de siste årene har gitt mennesker med SMA forbedringer i motorisk funksjon og forlenget levetid for de med de mest alvorlige former for SMA.
Selv om det foreløpig ikke er noen kur mot SMA, pågår det viktig forskning. Etter hvert som forskere lærer mer om genredigering og andre tilnærminger til behandling av de underliggende genetiske årsakene til SMA, vil scenariet sannsynligvis endre seg raskt.
.jpg)
